再生医学被称为继药物治疗和手术治疗之后的 “第三次医学革命”，是一门将生物学及工程学相结合，重建破损组织或器官，使其恢复正常功能的全新学科，包括细胞治疗、基因治疗和组织工程等多个领域。
2016 年 12 月，Nature 推出一期关于再生医学的 Outlook 特刊，该特刊包含 7 篇综述，详细阐述了再生医学的历史、前景和存在的问题，也介绍了 3D 打印、细胞治疗在这个领域的应用。
同年，央视早间新闻报道了由成都一个团队研发的干细胞 3D 生物打印血管在动物体内实验成功：利用取自恒河猴自体的脂肪间充质干细胞作为 3D 生物打印墨汁原材料，通过自主研发的 3D 打印设备，打印出一段直径 4 毫米、长度 2～4 厘米的具有生物活性的人工血管，用它成功地置换恒河猴的一段腹主动脉。
彼时，该干细胞 3D 生物打印血管技术所依托的四川蓝光英诺生物科技股份有限公司（以下简称 “蓝光英诺”）对外宣称，将向有关部门申请临床试验。
然而，自 2018 年向 FDA 提交 “3D 生物打印血管” 项目 IND 申请至今，已 4 年有余，蓝光英诺的相关申报并未取得实质性进展。
近日，由四川大学华西医院申请、蓝光英诺提供产品和技术服务的干细胞 3D 生物打印血管临床研究项目正式获得国家卫生健康委员会备案同意。该许可允许一项临床研究评估 REVOVAS®在外周动脉疾病（PAD）患者中的安全性和潜在有效性。2022 年，该项干细胞临床研究将在四川大学华西医院开展。
是挑战还是机遇？借此机会，生辉采访了四川蓝光英诺生物科技股份有限公司（以下简称 “蓝光英诺”）的董事长兼 CEO 谢胤、首席科学家左潇，详细探讨了再生医学的发展，以及蓝光英诺的相关布局。
“事实上，我们在国家药监局以及国家卫健委同时提交了临床试验和临床研究申请，国家卫健委率先以干细胞项目临床备案的方式，同意了我们的临床研究申请，而此次人体临床研究的数据和结果也可以用于国家药监局临床试验的申报”，谢胤补充道，“但最终产品是否能够获批上市还是取决于 CDE 的审评结果。”
同时，谢胤也解释道：“无论是 FDA 还是我们的国家药监局、国家卫健委，对干细胞创新产品的审评和审批都持有非常谨慎的态度，对产品的处方工艺、质量标准和药理毒理等研究指标都有很高的评价标准。为此，我们必须完成大量的实验数据积累才能通过严格的监管评审，最终走到‘上人’这一步。”
图 | 团队照片（来源：受访人提供）
根据世界卫生组织的数据，目前有将近 80% 的老年人遭受着以心血管为主的严重疾病。
心血管疾病的主要治疗方式是血管置换和介入治疗。人工血管的制作材料不断改良，经历了高分子材料、尼龙、涤纶、真丝、聚四氟乙稀、膨体聚四氟乙稀等合成材料，但人工血管内皮化始终是绕不开的难题。
内皮化就是人体自身血管内膜的最表层细胞向人工血管的管腔表面生长，形成一层内皮细胞的膜状组织。然而，人工血管对于人体来说始终是异物，它会导致血液凝固和血栓的形成。如果其表面进行适度的血管内皮化，则有利于血液流动的动力学改变。
2000 年，德克萨斯心脏研究所 Moses Hong-De Wu 教授团队用干细胞诱导技术促进人工血管的适度内皮化，但迄今为止，该技术仍然无法解决人工血管内皮化的问题。
直至 2016 年，蓝光英诺研究人员在 35 只恒河猴身上做了 47 例手术，没有一只猴子死亡。在植入 3D 生物打印血管 60 天后，植入的人工血管与猴子自身的血管融为一体，且功能正常。
事实上，在植入猴子体内的前 5 天时间里，血管就已经开始形成，不光生成了预先设定想看到的内皮层，还在显微镜下看到了平滑肌层和胶原组织。而抗凝剂的使用也仅在手术后的 5 天，之后就不再需要。
据悉，从提取脂肪间充质干细胞到血管制备完成，仅需要 35 天左右的时间，干细胞培养时间为 19 天左右，质量放行检测时间为 14 天，而打印血管本身仅需 6 小时。
“保持干细胞的干性，不在体外做任何诱导，将包含干细胞的人工血管植入到恒河猴体内，我们观察到了血管组织的再生。” 左潇讲道。
图 | 蓝光英诺干细胞 3D 生物打印血管（来源：受访人提供）
彼时，3D 打印技术在中国兴起，借助这一先进的工程技术，蓝光英诺迅速推动其干细胞技术的临床应用开发，并以修复心血管功能为重点突破对象，试图解决干细胞组织修复与再生的关键技术问题，以实现干细胞在临床的应用。
此后，蓝光英诺发展势头强劲。2017 年，首个项目提报美国 FDA Pre-IND 申请；2020 年到 2021 年，田纳西大学健康科学中心和四川大学华西医院再生医学研究中心分别引进了蓝光英诺的干细胞 “生物砖” 技术服务，开展科学研究；日前，干细胞 3D 生物打印血管项目也获得国家卫健委备案同意。
干细胞是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的原始的未分化细胞，是形成各组织器官的原始细胞。由于其可以再生人体的各种组织，因此在创伤治疗中具有一定的临床潜力，比如骨折愈合、软骨愈合、创伤后炎症等。
但当身体组织或者器官频繁受伤，损伤超过干细胞的自我修复能力时，身体就会进入一种 “非功能修复” 状态，比如瘢痕组织的形成。其次，当损伤严重时，干细胞也可能面临数量不足的问题。
但现阶段，大量临床前和临床研究表明，利用干细胞在体内实现损伤组织的再生修复还存在问题。据左潇介绍，“一是植入的干细胞如何归巢问题，即干细胞如何停留在损伤部位；二是干细胞如何存活”。
为解决上述问题，蓝光英诺开发了生物砖® 技术，即利用生物砖作为 3D 生物打印血管 REVOVAS® 的生物墨水。
生物砖® 是一种细胞与生物材料的复合体，其包括种子细胞、核层和壳层，这是一种通用的生物墨水，可以进行无支架生物打印。从官网了解到，生物砖® 的核层由生物相容性材料构成，为包裹在其内的细胞提供最适合的生长微环境，促进细胞在生物砖内的增殖、迁移、分化以及发挥生物学功能；壳层同样由生物相容性材料构成，为细胞提供充足的力学保护，避免其在应用过程中受到机械力的损伤，同时壳层能够维持生物砖整体结构的稳定。
图 | 生物砖（来源：官网）
“从原理上讲，该技术是一种细胞包裹技术，为了更多的应用于临床，团队开发了一个比较完备的制备体系。所以，我们的生物砖技术不仅仅是一个实验室技术，更是一个可以进行临床治疗的产品。” 左潇讲道。
事实上，业内曾尝试将干细胞直接种植到人工血管上，但介于干细胞无法经受血流的冲击，往往还没有发挥作用就被冲走了。“生物砖技术可以使干细胞稳定停留在损伤部位，并可以从血液中汲取营养。接下来包含有干细胞的血管在机体血液环境的调控下，会自主有序形成内皮细胞层和平滑肌细胞层。” 左潇接着说道。
除了应用于 3D 生物打印血管 REVOVAS®，蓝光英诺计划以生物砖® 为圆心向外辐射，逐步应用到如骨修复、输尿管、输卵管、皮肤在体修复、器官再造等。
在和田纳西大学合作的基础上，2021 年，蓝光英诺的生物砖技术也在持续向各科研机构输出。“我们致力于发展成为具有共享价值的干细胞技术平台，孵化更多具有临床应用价值的干细胞再生医学应用技术，同时也为广大再生医学领域的科研工作者和企业家等提供技术服务和工具系统体系。” 谢胤讲道。
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