轴手性骨架是一类非常重要的结构单元，广泛存在于具有生物活性的天然产物、药物分子、手性配体、催化剂及功能材料等多个领域中。近些年来，化学家开发了许多构建轴手性联芳基骨架的方法，其中最常用的策略是过渡金属介导的交叉偶联，但是该策略通常使用官能团化的偶联试剂，从而严重地阻碍其在各个领域的应用（图1a）。相比之下，氧化偶联是一种更直接、原子经济性和环境友好的方法（图1b），这是因为它可以直接将两个C-H键转化成C-C键，为构建联芳基骨架提供了一种替代性策略，特别是过渡金属（如：铜、铁、钒等）介导的氧化交叉偶联。然而，在缺乏特定官能团的情况下，如何控制底物的区域、化学和对映选择性仍然是一项艰巨的挑战，此策略也仅限于BINOL或NOBIN类骨架的构建。
轴手性的3-芳基吲哚是联芳基轴手性家族中的重要成员之一，自李玉学研究员和石枫教授、顾振华教授、谭斌教授等研究团队分别报道轴手性3-芳基吲哚的合成以来，此类吲哚骨架的对映选择性构建一直是该领域研究的重点。另一方面，吲哚和酚类之间的氧化交叉偶联已经成功用于复杂天然产物中苯并呋喃吲哚骨架的构建（图1c）。此外，一系列氧化剂（如：高价碘试剂、铁(III)盐和电化学）也成功应用于此类交叉偶联反应，其中一些反应表现出优异的交叉偶联选择性。近期，英国牛津大学的Martin D. Smith教授（点击查看介绍）团队利用氧化交叉偶联策略，在手性PyBOX配体和氧化剂的存在下，铁催化剂能够有效地实现萘酚和吲哚之间的直接交叉偶联，以优异的对映选择性构建了一系列轴手性3-芳基吲哚（图1d）。该反应表现出优良的化学选择性，并且仅产生交叉偶联产物，而没有竞争性的同偶联产物。机理研究表明该反应通过形成被亲核吲哚捕获的手性铁结合的萘氧基自由基进行，而非高活性的吲哚自由基。相关成果发表在Nature Chemistry 上。
图1. 氧化交叉偶联反应。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者选择2-萘酚1a（1.0 equiv）和2-甲基吲哚（1.1 equiv）为模板底物对氧化剂进行了筛选（图2），结果显示在FeCl3与二叔丁基过氧化物为共氧化剂、六氟异丙醇（HFIP）为溶剂的条件下进行反应时，能以96%的收率获得单一的区域异构体3a，并且没有观察到同偶联BINOL副产物4或3,3'-双吲哚副产物5。然而，在吲哚C-2位引入较大的取代基时会显著降低反应性，例如：2-叔丁基吲哚在相同条件下进行反应时仅以39%的收率获得异源偶联产物3b，同时以48%的收率获得同源偶联的BINOL产物。为了抑制萘酚的自偶联，作者向萘酚底物中引入吸电子基团来调节萘酚的氧化电势和亲和性，例如：含有C-3甲酯的萘酚1b与2-叔丁基吲哚的交叉偶联反应能以89%的收率获得异源交叉偶联产物3c。随后，作者对该反应的对映选择性进行了探索，结果显示苯基取代的双噁唑啉（PyBOX）配体L1能以60:40的e.r.值获得异源偶联产物，而使用廉价易得的FeCl3•6H2O能显著提高产率和对映选择性（产率：80%，e.r.值：70:30 e.r.），这可能是由于FeCl3•6H2O衍生的络合物的溶解度更大。对反应条件进一步优化后，获得了最佳条件：即2-异丙基苯酯取代的萘酚1a（1.0 equiv）和2-叔丁基吲哚（1.5 equiv）在FeCl3•6H2O为催化剂（添加配体前进行超声处理）、1-萘基取代的PyBOX配体L4（12 mol%）的条件下反应48 h，能以91%的产率和94:6 e.r.值获得所需产物3e，但是该条件对3-氰基取代的萘酚（1e）无效（产率：<5%），而3-溴-2-萘酚（1f）则能以优异的化学选择性和良好的对映选择性获得产物3g（产率：92%，e.r.值：85:15）。
图2. 条件筛选。图片来源：Nat. Chem.
在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图3）。鉴于吲哚C-2取代基的大小是决定联芳基产物旋转势垒的关键因素，因此作者对吲哚C-2位不同空间位阻的取代基进行了探索，结果显示叔戊基（3h）、2-金刚烷基（3i）、双环[2.2.2]辛烷基（3j）、2-甲基环戊基（3k）、2-甲基环丁基（3l）、异丙基（3m）、α,α-二甲基苄基（3n）取代的吲哚均能兼容该反应，以良好的产率和对映选择性得到所需产物，特别是苯酯取代的萘酚也能与α,α-二甲基苄基吲哚进行反应并以85%的产率和98:2 e.r.值获得产物3o。其次，作者对吲哚环上不同位置的取代基进行了考察，结果显示C-4位氟原子（3p）或氯原子（3q）、C-5位甲氧基（3r）、甲基（3s）或氟原子（3t）、溴原子（3u）、酯基（3v）、三氟甲基（3w）、氰基（3x）、C-6位甲基（3y）、氟原子（3z）或氯原子（3aa）甚至C-7位甲基（3ab）取代的吲哚均可实现这一转化，尽管吲哚C-5位带有吸电子基团会导致产率和对映选择性较低，这进一步表明吲哚骨架上取代基的电性会影响反应性和选择性。另一方面，C-6位溴原子（3ac）、苯基（3ad）取代的萘酚同样能顺利地转化为相应的轴手性吲哚产物，特别是萘酚和吲哚骨架上带有不同取代基的底物均可有效地进行反应并得到相应产物（3ae-3aj）。
图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Chem.
随后，作者对产物3o进行了一系列衍生化（图4），具体而言：1）3o（97:3 e.r.）上C-3酯基经O-官能团化、格氏试剂加成两步转化为叔醇6；2）在三乙基硅烷和Pd(II)催化体系下进行还原脱羧并生成7，经简单酯化转化为三氟甲磺酸酯8（X-射线衍射分析证实了其绝对构型），接着通过Pd(II)催化与二苯基氧膦偶联形成9，而此类3-芳基吲哚膦氧化物可被直接还原为膦，从而催化有机反应。
图4. 3o的衍生化反应。图片来源：Nat. Chem.
为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验（图5），结果表明：1）2-叔丁基吲哚的氧化电位（0.71 V）比2-异丙基苯基-3-羟基-2-萘甲酸酯（1.42 V）低；2）在HFIP/DCE与吲哚的体系中观察到一个低自旋的自由基物种（g=2.0051），并通过14N超精细裂分确定为吲哚自由基（图5a）；而在Fe(III)催化剂存在下则观测到与吲哚自由基一致的不同物种（g=2.00265，图5b），但因波函数中氮特征降低以及靠近金属中心并没有观察到14N超精细结构。进一步加入捕获剂亚磷酸三乙酯和5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物可以捕获到吲哚自由基物种的加合物；3）产物3t-3x的吲哚氧化电势表明C-5位吸电子基团的存在对氧化电势具有重大影响（图5c），并且限制了氧化程度进而影响吲哚自由基的形成速度；4）C2-位含有内烯烃底物2w的反应性研究表明吲哚的氧化电势较低（图5e、5f），但杂环组分的氧化在催化循环中不发挥作用；5）在标准条件下对萘酚1c和吲哚2b（R2=tBu）混合物的质谱分析表明可能形成Fe-萘氧化物配合物；6）吲哚的亲核性参数表明C-5位吸电子基团会降低对标准化亲电试剂的进攻速率。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图5d）：首先，Fe(III)盐与配体L4形成八面体PyBOX配合物10，与萘酚1发生配体交换并被二叔丁基过氧化物氧化为Fe(IV)配合物11，其通过可逆的单电子转移生成Fe(III)连接的萘氧基自由基12。随后，12与吲哚2通过outer sphere机制发生π-亲核加成，其中Fe(III)萘基自由基的关键面选择性加成由C2-对称配体控制并生成过渡态14，由此产生的自由基可以进行氢原子攫取或氧化以得到15，最后经配体交换获得轴手性异联芳基产物3并再生Fe(III)配合物。值得注意的是，吲哚2在Fe(III)络合物10和二叔丁基过氧化物的作用下或者通过Fe(IV)配合物11的单电子转移生成吲哚自由基13，该自由基可以络合到Fe(III)中心并赋予其额外的稳定性，但其在交叉偶联中并不起重要作用。
图5. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.
总结
Martin Smith教授团队利用氧化交叉偶联策略，在手性PyBOX配体和氧化剂存在下，成功地实现了铁催化萘酚和吲哚的直接交叉偶联，以优异的对映选择性构建了一系列轴手性3-芳基吲哚。该反应表现出显著的化学选择性，并且仅产生交叉偶联产物，而没有竞争性的同偶联产物。毫无疑问，这种简单、廉价和可持续的催化反应将有助于获得一系列杂联芳基化合物，并使其广泛应用于材料科学、药物化学和催化等多个领域。
Enantioselective synthesis of atropisomeric indoles via iron-catalysed oxidative cross-coupling
Richard R. Surgenor, Xiangqian Liu, Morgan J. H. Keenlyside, William Myers, Martin D. Smith
Nat. Chem., 2023, DOI: 10.1038/s41557-022-01095-9
导师介绍
Martin D. Smith
https://www.x-mol.com/university/faculty/2669
（本文由吡哆醛供稿）
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