嘉会医疗招聘岗位（与癌症的斗争）

人才百科
2023-06-14 10:31
龙泉小编

寻找到更可靠的生物标志物来筛选出值得去尝试免疫药物的患者，寻找到更巧妙的治疗方案来提高患者对免疫药物一线治疗的反应率并实现更深入和持久的临床效用，寻找到免疫药物耐药问题的解决方案，是临床上迫在眉睫的需求。本期，我们与大家分享“免疫药物在临床应用中的实际考量，以及它在联合疗法中的使用”，内容转载自“一嘉医课（J-Academy）。

预测可以成功使用免疫药物的患者

1. PD-L1

PD-L1蛋白在肿瘤细胞上的表达量，是目前在临床上被广泛使用的一个生物标志物，用于预测那些没有致癌驱动突变的患者是否能够从免疫药物中获益。在非小细胞肺癌中，虽然有多个临床试验证明PD-L1并不是一个完美且唯一的生物标志物，但从统计学角度来看，PD-L1高表达患者不但从免疫药物中受益的可能性更高，受益的程度也可能更高。

PD-L1表达量的检测是免疫组化的一种，比较常使用一种叫做22C3的抗体克隆对肿瘤组织进行染色，并计算在任何强度下显示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比，叫做肿瘤比例评分（Tumor Proportion Score，即TPS）。

TPS的结果可用来指导免疫药物在临床中的使用:

“PD-L1有表达的患者（PD-L1 ≧1%）究竟能够从免疫药物和化疗的序贯治疗中获益更多、还是联合治疗中获益更多”这个问题，将会在日后被正在进行的临床试验（INSIGNA）解答。同时，也有临床试验（IMpower010）显示，PD-L1高表达（PD-L1≧ 50%）的II期到IIIA期患者有可能从免疫药物的辅助治疗中获益。

2. 肿瘤突变负担（Tumor Mutation Burden, 即TMB）

TMB高低代表着肿瘤细胞基因组内的突变数量，突变越多，TMB越高。它是另外一个在免疫药物的使用上需要考虑的生物标志物，尽管单独使用时，它不能为患者对免疫药物的响应率做出十分明确的提示，但它确实有一定的预测作用（Carbone et al., NEJM 2017）。

有研究表示，同时使用PD-L1和TMB，可以更好区分哪些患者可以从哪些特定的免疫药物中获益。譬如说，在PD-L1无表达（PD-L1 < 1%）的患者中，TMB高的患者可以从纳武利尤单抗和易普利姆玛的联合治疗中获益，TMB低的患者则无法受益（CheckMate 227; Borghaei, ASCO 2018）。

然而TMB高低的标准在不同的肿瘤类型中可能会有所不同。与此同时，检测方法的不同也会对TMB的具体数值有所影响，譬如说是使用肿瘤组织检测、还是使用血液进行液体活检；是对整个外显子组进行测序、还是只测序几百个基因。因此，如何判定TMB高低目前需要更规范的临床准则。

3. 同时出现的突变

在STK11基因和KEAP1基因上发生的突变，被证明会影响到患者对特定治疗方案的响应率，尤其在有KRAS基因突变的情况下（Ricciuti et al., JTO 2021）。STK11基因突变通常和PD-L1无表达（PD-L1 < 1%）有较高的相关性，并且会降低患者对免疫治疗的响应率；而KEAP1基因突变通常会降低患者对铂类化疗的响应率。与此同时，在有KRAS基因G12C突变的患者使用靶向药物索托拉西布或阿达格拉西布时，STK11基因突变会让患者对药物的响应率提高，而KEAP1基因突变则会让响应率降低同时也有较差的预后（Janne et al., 32nd EORTC-NCI-AACR Symposium 2020; Skoulidis et al., ASCO Annual Meeting 2021）。

依据以上这些结果，来自德克萨斯大学安德森癌症中心的Ferdinandos Skoulidis教授（MD, PhD）分享了他现在依据KRAS、STK11、KEAP1基因突变状况，结合患者表现状态（Performance Status，即PS）所采取的治疗方案：

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通过液体活检进行更有效的免疫治疗

如今液体活检在临床上的应用日益广泛，包括早期癌症检测、生物标志物测试（在肿瘤组织检测无法完成的情况下）、微小残留病灶检测（Minimal Residual Disease，即MRD）、以及治疗反应监控。这里主要聊聊后两者在临床上的应用。

何时使用MRD：

一线主要疗法之后（譬如说手术），用来决定病人是否需要采取免疫药物做为辅助疗法
一线主要疗法之后，用来监控病人的肿瘤是否复发

何时使用治疗反应监控：

使用个性化定制 ctDNA 检测对患者进行持续检测，ctDNA的清除率可以作为生物标志物来有效预测患者对免疫药物的良好响应和更好的临床结果（Bratmanet al., Nature Cancer 2020）
当疾病稳定的患者无法通过影像检查来判断是否对免疫药物有所响应时，ctDNA 检测是更好的选择(Anagnostou et al., Cancer Research 2019）

如果把液体活检的应用整合到免疫治疗方案的设计之中，也许能够更好的在正确的时间为患者加大或降低治疗方案的强度，同时也能够解决”我们究竟应该让患者接受多长时间的免疫治疗“这个问题。

同时，除了用来查看基因序列的突变之外，液体活检在未来也可以通过检测患者的拷贝数变体和ctDNA的片段长短分布状况来判断微小残留病灶和监控治疗反应（Cristiano et al., Nature 2019; Mathios et al., Nature Communications 2021）。

当然，液体活检在临床上的应用现在也有一些急需解答的问题，譬如说如何更准确地定义ctDNA清除率在临床上的意义 – 超过50%的清除率和完全清除的意义相同吗？在治疗后检测ctDNA清除率的时间点应该如何选择？以及如何更好地解决克隆性造血带来的检测不确定性？希望生物技术和临床的联手合作能够尽快提供清晰的答案。