近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，多种类型免疫治疗药物相继涌现。根据资料，截至 2022 年 4 月 15 日，全球肿瘤免疫治疗产品线中有 2756 种活性细胞治疗药物，较 2021 年增长了 36%。
提起细胞免疫治疗，首先会想到 CAR-T 细胞疗法。CAR-T 疗法即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，在恶性血液肿瘤的治疗中表现十分亮眼。至今已有 6 个 CAR-T 细胞疗法获得 FDA 批准。但是该疗法在实体瘤的治疗中却遭遇重重阻碍，效果不够理想，而有约 90% 的癌症发病率都是由实体瘤引起的。
相比之下，与之并列的 TCR-T 疗法在实体瘤治疗方面显现出了巨大的潜力和初步的商业价值。如今，国际上布局TCR-T疗法的公司包括 Adaptimmune、Immuncore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、Lion TCR、TCR2 Therapeutics、RootPath、Kite Pharma 等；国内也有多家公司已布局 TCR-T 疗法，如可瑞生物、香雪制药、星汉德生物、天科雅、复星凯特、药明巨诺等。
TCR-T 即 T 细胞受体基因工程改造的 T 细胞，该疗法中改造后的 T 细胞对肿瘤特异性抗原具有高亲和性识别能力，能够发挥较强的抗肿瘤免疫效应。
往前追溯，第一个具备影响力的关于 TCR-T 疗法的研究是美国癌症研究所的 Steven Rosenberg 教授团队针对晚期滑膜肉瘤和晚期黑色素瘤的临床研究。该团队于 2011 年 3 月在 Journal of Clinical Oncology 上报道了初步研究结果，之后于 2015 年 3 月在 Clinical Cancer Research 上发表了长期随访结果。数据显示，接受用 NY-ESO-1 转导的自体 T 细胞的试验对象中，61% 的晚期滑膜肉瘤患者肿瘤明显减小，其中 1 人肿瘤全部消失；55% 的黑色素瘤患者肿瘤明显减小，其中 4 人肿瘤全部消失。
这一研究结果为 TCR 疗法赛道注入了全新的活力，在吸引来更多资本的目光的同时，也极大地激励了专注于 TCR 疗法的研究人员。国内的北京可瑞生物科技有限公司（可瑞生物）正是从那时起逐渐成长起来的。
▲图丨谢兴旺（来源：受访者提供）
可瑞生物成立于 2016 年 3 月，致力于开发基于 T 细胞受体（TCR）的创新药物，是国内少有的同时布局 TCR-T 细胞药物和 TCR 蛋白药物两大技术平台的公司。近日，可瑞生物完成了近亿元 Pre-A+ 轮融资。公司 CEO 谢兴旺告诉生辉 SynBio，本轮融资将主要投入到两个方向，一是早期 TCR-T 细胞药管线的 IND 申请和临床开发；二是可溶性 TCR 蛋白药研发管线的推进。
在创立可瑞生物之前，谢兴旺在北京大学肝病研究所从事肿瘤免疫治疗的相关研究，他也是国内最早一批开展细胞治疗研究的研究人员。
2015 年，Steven Rosenberg 教授团队的研究发布后，谢兴旺看到了机会。彼时，国内已经形成了创新药发展的态势，审批、监管放开，投融资链条业已形成。与此同时，单细胞测序、基因编辑等相关技术均取得了非常大的进展。于是，谢兴旺联合几位合作伙伴开始进行项目孵化。
（来源：受访者提供）
谈到为什么选择 TCR-T 细胞疗法而不是风头正盛的 CAR-T 细胞疗法，谢兴旺表示，“TCR-T 和 CAR-T 同属于过继细胞疗法，虽然有许多共同点，但它们的差异决定了它们的应用场景和发展前景有较大的差别。”他从以下三个层面对二者进行了比较。
第一，抗原识别能力。与 CAR-T 不同，TCR-T 识别抗原依赖人类白细胞抗原（HLA）的呈递，这使得其可靶向的抗原范围更广，不局限在肿瘤细胞表面抗原（占所有抗原的 7%~10%）。
第二，肿瘤归巢能力。TCR-T 能更好地浸润实体瘤，对抗原的敏感度极高。
第三，安全性。与 CAT-T 相比，TCR-T 细胞疗法引发的细胞因子风暴更弱，这一特点使得 TCR-T 疗法在实体肿瘤里面的单次给药量能够达到 10^9，最高甚至能达到 10^11，这是 CAR-T 疗法单次甚至多次也无法达到的给药量。
“除此之外，已有直接或间接的证据表明，TCR-T 回收之后动员内源免疫的能力——即表位扩展或者说抗原扩展的效应——会更强，能够改善肿瘤周边或肿瘤内部的免疫微环境，最终让体内针对其他抗原的内源性的 T 细胞的功能恢复。”
“综合以上特点，TCR-T 疗法在实体瘤的治疗方面具有更大的优势。不过，如今 TCR-T 疗法的热度远不如 CAR-T 疗法是事实。”谢兴旺指出，这是因为 TCR-T 疗法存在短板。
他紧接着强调道，“但这种限制性不在于疗效、不在于安全性，而在于它具有 HLA 依赖性。“当同时开发两种疗法时，TCR-T 可能要做 3~5 个产品才能覆盖 CAR-T 一个产品覆盖的人群，这意味着研发成本的提高和商业化空间的有限。
“未来的局面更有可能是 CAR-T 疗法和 TCR-T 疗法旗鼓相当，各表一枝。但是我相信未来 TCR 的产品可能从产品管线上和应用场景上会更多一点，这是我的判断。”谢兴旺说道。
“TCR 这一赛道成熟的工业解决方案或者是成熟的技术平台是比较少的。‘先做平台，再做产品’，这是可瑞生物的研发路线，我们也是国内少有的同时布局 TCR-T 细胞药物和 TCR 蛋白药物两大技术平台的公司。”谢兴旺告诉生辉 SynBio。
据他介绍，公司建立的体系化的 TCR 研发平台，解决了 TCR 克隆和优化中的一系列技术难点，可以高效率地进行通量化 TCR 创新药开发。基于国际领先的 SMART-TCR 亲和力优化平台，极大地提升了 TCR 亲和力优化的成功率和效率，并搭建了完善的可溶性 TCR 蛋白药研发技术平台。
▲图丨可瑞生物的生产工艺（来源：受访者提供）
“从抗原的发现到天然 TCR 的发现、克隆，再到 TCR 的优化改良，还包括 TCR 体内和体外的安全性评价、有效性评价，以及 TCR 的生产工艺和临床开发。可瑞生物已经具备一个非常完善的全流程平台。”
“在 TCR 蛋白治疗药物的生产中，可瑞生物加入 AI 技术进行蛋白药物分子的辅助设计，优化出亲和力更高的蛋白药物。”
▲图丨可瑞生物在研管线及其进度（来源：受访者提供）
基于两大技术平台，可瑞生物已开发针对多靶点多种实体肿瘤及病毒性感染疾病的丰富产品管线，共有 6 条在研 TCR-T 细胞治疗药物管线和 4 条 TCR 蛋白治疗药物管线，其中包括靶向 KRAS-G12 突变的细胞治疗药物和全球首个用于 HPV 感染性疾病治疗的 TCR 蛋白药物。
“TCR 细胞治疗药物有 4 条管线已经推进到产品开发的阶段，两条管线处于较早期阶段。蛋白药物除了目前在研的管线，还有几十个不同的靶点在进行分子的筛选，”谢兴旺补充道，“目前可瑞生物已有两个产品进入 IIT 临床试验阶段。”
“接下来，可瑞生物将更加聚焦已经推进至临床的管线的申报工作，计划明年上半年递交 IND 申请，年底开启临床注册。预计 2025~2026 年会有第一个产品上市。”
“当然，新产品的开发仍会继续。基于已完善的全流程平台，后续的产品开发将更快、更好且类型更丰富。”
最后，谢兴旺很高兴地表示，整个领域的研发氛围正逐渐向好。
今年 1 月 25 日，FDA 批准首款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤疗法 Kimmtrak（tebentafusp-tebn）。该款药物由 Immunocore 开发，同时也是首款获得监管批准的 T 细胞受体（TCR）疗法，以及首款获 FDA 批准的治疗实体肿瘤的双特异性 T 细胞接头。
“虽然原来无论是临床试验还是基础研究均证明 TCR 技术可行，但这是以 TCR 科学基础成药的产品首次获得 FDA 的认证，是对 TCR 这种技术的成药性最好的肯定。对于全世界的同行，无论是研发人员还是投资人，都是有很大的意义的。
“未来，期待有更多人才加入 TCR 疗法的研发队列，进而为实体瘤的治疗提供更多的解决方案。”
参考资料：
1.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/17/13/4550/11981/Durable-Complete-Responses-in-Heavily-Pretreated
2.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/21/5/1019/248147/A-Pilot-Trial-Using-Lymphocytes-Genetically
3.https://www.nature.com/articles/d41573-022-00095-1
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