2019 年，马斯克（Elon Musk）创立的公司 Neuralink，研发出高效实现脑机接口的策略：通过整合柔性聚合物探针（避免 Neuralink 长期植入大脑的损伤和炎症）、坚硬的植入针、以及植入机器人来实现。
在 Neuralink 演示中，该策略能从 1500 个电极中读取信息，优于此前嵌入人体的体系1 5 倍。
但是，塑料和弹性体的力学可调节性较小，其柔韧性仍然无法完全满足用于柔软脑组织表面的要求。
因此，制备一种与脑组织之间具有高机械和生物适配性的柔性脑机接口（BMI，Brain-machine interfaces）是非常重要的。
近年来，含水量高且具有三维网状结构的水凝胶在生物医学领域中的热度很高，这主要是因为它呈现出与天然软组织类似的结构。其中，导电水凝胶就因其良好的类组织性和生物亲和性被广泛应用于生物电子领域。
因此，西南交通大学材料科学与工程学院教授鲁雄团队，通过分子设计，制备出一款可导电的多功能水凝胶，借此实现了与脑组织接近的力学性能和生物学性能，刚性电子元件和柔软脑组织之间的机械和生物学不匹配的难题得以解决。
图 | 鲁雄教授（来源：鲁雄课题组）
该团队表示：“我们已与法国 Dreem 公司开展了合作。Dreem公司在其研发的新一代眼电图和脑电图信号生物电传感器上，采用我们研发的柔性自粘附水凝胶作为可穿戴式柔性脑机接口。与商业电极比如湿电极 Ag/AgCl 和硅烷干电极相比，超软水凝胶所记录的脑电信号几乎没有伪影出现，呈现出较好的稳定性和准确性。”
此外，通过将休息状态下的脑电图进行快速傅里叶转换后，可在 10 Hz 左右找到明显的特征 α 波，有望用于跟踪人体睡眠，从而提供有效改善睡眠状况的 drug-free 新途径，缓解现代人的神经衰弱症状等。
“另外，我们也希望将该水凝胶作为长期可植入式脑机接口，以用于监测神经性疾病患者，例如阿兹海默病、帕金森病、创伤性脑损伤等患者的脑电信号，这也是我们的初心。”研究人员表示。
（来源：Matter）
概括来说，以此次制备的水凝胶作为导电界面，再集成柔性脑机接口，即可实现刚性微电路和柔软脑组织的无缝联接，为稳定、准确监测脑电信号的长期植入脑机接口材料提供一种设计思路。
1 月 27 日，相关论文以《具有与脑组织无缝贴合和免疫逃逸能力的生物粘附和导电水凝胶集成脑机接口》（Bioadhesive and conductive hydrogel-integrated brain-machine interfaces for conformal and immune-evasive contact with brain tissue）为题发表在Matter上，西南交通大学材料科学与工程学院鲁雄教授和谢超鸣研究员、电子科技大学潘泰松副教授、中国海洋大学韩璐教授以及北京基础医学研究所江小霞副研究员担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Matter）
该研究的背景在于，脑机接口为大脑和外界人造器械建立了直接沟通的桥梁，可用于监测大脑的功能，在神经性疾病的诊断和治疗方面具有重大意义。
但是，脑组织是非常柔软且脆弱的，而传统的脑机接口通常利用由金属制成的电极，这类电极是刚性的，从材料角度来讲，这类固体电极与柔软的脑组织之间存在机械失配的问题，再加上常规的电极缺乏组织粘附性，使得其无法与柔软脑组织紧密贴合，在活动过程中易产生摩擦及脱落，随之造成监测信号的不稳定和准确性。
再者，若是将该刚性脑机接口长期植入，刚性脑机接口与脑组织之间会产生机械失配问题，导致组织损伤。而且，传统的脑机接口的生物性能不匹配会造成异体排斥反应，最终削弱信号的传递，从而缩短脑机接口在体内的服役寿命。
总之，传统的刚性脑机接口无论在体内植入多久，都将提高疾病误诊的风险，这显然是人们不想看见的。
为了解决该问题，已有研究者采用弹性体或柔性塑料制作柔性神经探针，以达到缩小脑组织和植入电子器械间的机械性能差异的愿景。
导电水凝胶是通过加入导电纳米填料制备而成的，但是高含量的导电纳米填料易团聚，从而影响水凝胶的导电性、透明度和粘附性。
其中，不透明的导电水凝胶是无法在临床手术中透过脑机接口实时观察植入部位的（例如，出血情况或水肿），从而不能及时对患者身体情况有全面了解，存在加重患者病情的风险。
而缺乏组织粘附性的导电水凝胶无法稳定地与脑组织表面贴合，因此容易造成组织摩擦及信号监测失效等问题。
基于此，该团队于 2017 年展开本次研究，历经如下阶段：
第一步，选材与材料设计。
导电水凝胶结合了导电高分子与水凝胶两方面性能，在许多方面具有潜在应用前景。但导电高分子由于其分子结构导致的疏水特性，使其难于复合在水凝胶网络中。
基于团队前期在仿贻贝化学构筑多功能水凝胶的丰富经验，该项研究工作巧妙地采用双键化多巴胺限域聚合3，4 -乙烯二氧噻吩（EDOT），制备了亲水超小的导电高分子纳米颗粒（dPEDOT NPs），并将其引入到卡拉胶-聚多巴胺-聚丙烯酰胺网络中制备了导电、透明水凝胶。
dPEDOT NPs 能够在水凝胶网络中构建动态氧化还原系统，维持水凝胶中儿茶酚氧化还原动态平衡，从而赋予水凝胶与脑组织同水平的模量（小于1kPa）及良好的组织粘附性。
同时，在水凝胶中引入儿茶酚官能团，能够赋予导电水凝胶独特的主动免疫逃逸能力，使其具有降低神经炎症和抑制纤维组织增生的功能，避免FBR及纤维囊的形成。
dPEDOT NPs 中的动态酚-醌转换，水凝胶原位自固化，能够在保持电路完整性的同时，实现微电路的转印，最终集成水凝胶基脑机接口，其能够与脑组织的无缝贴合，从而实现信号稳定传输。
图1纳米颗粒的设计及水凝胶基脑机接口
第二步，水凝胶性能评估。
为了检测水凝胶的超软特性，该团队设计多种实验，如将水凝胶置于各种弯曲的表面进行贴合测试，发现该柔软的水凝胶紧密缠绕在圆柱体表面，也可以在凹凸不平的金属表面及新鲜的脑组织实现无缝贴合，这是传统的橡胶材料与和聚丙烯酰胺（PAM）水凝胶无法实现的。
其还通过万能力学试验机、流变仪对水凝胶的粘弹性、模量等力学指标进行了量化测试，结果也证明了该水凝胶具有脑组织水平的超低模量。
图 2.水凝胶展现出了良好的超软特性，并与新鲜的猪脑组织表面无缝贴合。
其次，对水凝胶的体内、外组织粘附性进行测试，结果表明，水凝胶湿组织均具有良好的粘附性，同时在使用完毕后可以轻易从大脑表面无损取下，不会对脑组织造成伤害。因此，水凝胶的性能已初步满足用于短期颅内脑电信号监测的植入式脑机接口。
随后，为了验证水凝胶长期植入会是否会导致 FBR 和水凝胶临床中复杂情况，如炎症环境下的脑电信号监测等，将水凝胶植入皮下观察宿主免疫反应，对 FBR 标记物进行荧光染色后，水凝胶能够通过降低周围组织的炎症和纤维组织增生，进而实现免疫逃逸。
进而，为了探究水凝胶与脑部组织的相互作用，将水凝胶植入脑组织上，通过苏木素-伊红染色（病理组织切片最经常最广泛使用的一种常规染色法）和动物饮食行为、情绪评估等，证实植入式水凝胶脑机接口具有出色的生物相容性，不会对脑组织造成损伤，并在植入后可被无损取出。
图3.超软水凝胶植入10天后仍能从脑组织表面取下，且不损坏组织。
另据悉，该团队还和北京军事医学研究院江小霞老师合作，采用轻度创伤性脑损伤（mTBI）模型评估水凝胶对神经炎症的抑制作用，用于评估材料与脑组织相互作用。
通过对大脑皮层和海马区的星胶和小胶标志物进行免疫荧光染色，发现水凝胶能够有效降低神经炎症实现脑组织处免疫逃逸。至此，该水凝胶可满足可植入式脑机接口临床需求。
图4. 轻度创伤性脑损伤（mTBI）模型中水凝胶能抑制神经炎症。
综合以上性能评估，证实此次设计的水凝胶基脑机接口材料具有以下优点：良好的导电性、湿环境下对大脑的粘附性、类大脑的超软特性、免疫活性、植入体内后性能的稳定性等。
第三步，材料应用。
基于以上优异性能，为了全方位评估该水凝胶作为脑机接口的应用潜力，研究人员与电子科大合作开展水凝胶原位转印电路构建的植入式脑机接口，其可以准确地记录颅内皮层脑电信号（ECoG）。（图5）
图5. 超软水凝胶脑机接口无缝贴合在大脑皮层处用于监测颅内ECoG信号
如前所述，他们还和法国Dreem公司合作，将水凝胶与柔性电路集成形成具有粘附性的水凝胶脑机接口，作为可穿戴式电极，采集头皮脑电信号（脑电图）。（图6）
图6. 组织粘附、超软 BMI 用于表皮脑电信号和眼电信号（EOG）的记录。
研究人员表示，该研究的内容重点工作在于材料体系的设计，在其作为脑机接口方面做了初步的尝试。
后期，该团队将继续围绕这一课题进行更加系统和深入研究，并将尝试解决水凝胶脑机接口生物降解问题，避免植入后的二次取出造成的组织损伤。
其次，将对水凝胶脑机接口在长期脑电信号监测、并未对动物的行为学进行过多的评价，除了常见的开放旷场实验，水迷宫、新物体识别、悬尾、强迫游泳等，对动物认知学习能力或情绪的评价也是非常重要的，例如，监测创伤性损伤大鼠脑电信号的同时，对其行为学进行评估，从表型观察水凝胶基脑机接口对神经炎症的抑制作用，并探索对脑组织的修复情况。
-End-
参考：
1、Wang, X., Sun, X., Gan, D., Soubrier, M., Chiang, H. Y., Yan, L., ... & Lu, X. (2022). Bioadhesive and conductive hydrogel-integrated brain-machine interfaces for conformal and immune-evasive contact with brain tissue. Matter.
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